Sprecher: consilium infectiorum – der infektiologische Klinik-Podcast – mit Prof. Mathias Pletz.

Mathias Pletz: Liebe Zuhörerinnen und Zuhörer! Das ist eine neue Folge von consilium infectiorum, dem infektiologischen Klinik-Podcast. Mein Name ist Mathias Pletz, und ich begrüße unseren heutigen Gast, Frau Privatdozentin Jessica Rademacher. Sie ist Oberärztin an der Klinik für Pneumologie der Medizinischen Hochschule Hannover. Sie leitet dort die Stabsstelle Antibiotic Stewardship und den infektiologischen Konsildienst. Sie ist im Vorstand des Bronchiektasen-Registers PROGNOSIS, und sie ist die Erstautorin und Koordinatorin der neuen S3-Leitlinie für nosokomiale Pneumonien, unser heutiges Thema. Die Leitlinie [[1]], wurde vor wenigen Tagen bei der AWMF offiziell publiziert, und wir freuen uns sehr, Jessica, dass du hier bist. Wir kennen uns schon viele Jahre, haben schon gut zusammengearbeitet, und wir werden heute das Thema diskutieren, mit dem du dich in den letzten Monaten intensivst auseinander­gesetzt hast. Herzlich willkommen!

Jessica Rademacher: Ja, hallo Mathias und viele Grüße an alle!

Mathias Pletz: Die erste Frage ist natürlich immer bei den Pneumonien – es gibt ja nicht „die Pneumonie“, sondern wir teilen die Pneumonien in unterschiedliche Formen ein – und da herrscht auch immer Unsicherheit, was die Zeiträume sind, wann eine Pneumonie ambulant, wann sie nosokomial erworben ist. Wie haben wir es in der Leitlinie festgeschrieben?

Ambulant oder nosokomial und warum unterscheiden?

Jessica Rademacher: Ja, genau, wir haben ja erst einmal gesagt, wir kümmern uns um die nosokomiale Pneumonie. Die ambulant erworbene Pneumonie-Leitlinie wurde 2021 [2] geupdatet und wir haben uns jetzt die im Krankenhaus erworbene Pneumonie vorgenommen. Da ist es so, dass wir eine Zeitgrenze setzen müssen, die auf 48 Stunden nach Krankenhausaufnahme datiert wurde. Es gibt auch die Version, dass man sagt, an Tag 3, also tatsächlich die Kalendertage. Aber wir haben es passend gemacht quasi zur Leitlinie der ambulant erworbenen Pneumonie und da wurde auch in Stunden gerechnet, und so sind es alle Pneumonien, die 48 Stunden nach Krankenhausaufnahme entstehen. Die Vorstellung ist, dass eben alles das, was vorher diagnostiziert wird, insofern noch „mitgebracht“ ist, also zu den ambulant erworbenen Pneumonien zählt. Und warum unterscheiden wir das überhaupt? Weil wir natürlich hier an unterschiedliche Erreger denken. Wir hatten früher auch häufiger Einteilungen, in denen man noch gesagt hat „early onset“ und „late onset“ also, dass man geschaut hat, ist es jetzt eher früh im Krankenhausaufenthalt entstanden oder spät im Krankenhausaufenthalt entstanden und hat da eine Grenze von 5 Tagen genommen. So hatte man early onset quasi Tag 3 und 4 und late onset ab Tag 5. Man ist aber ein bisschen davon abgegangen, weil es gar nicht zusätzlich so viele Informationen bringen konnte, und hat dann gesagt, dass es als Risikofaktor für multiresistente Infektionserreger schon mit auftritt. Also eine Pneumonie, die ≥ 5 Tage nach Krankenhausaufenthalt entstanden ist, das ist dann schon ein höheres Risiko oder gilt als Risikofaktor für multiresistente Infektionserreger, aber man teilt es halt ganz ursprünglich nicht mehr in early und late onset ein.

Mathias Pletz: Genau, und wir hatten ja, wie du schon gesagt hattest, einen Podcast zu ambulant erworbener Pneumonie [3]. Heute sprechen wir über die nosokomiale Pneumonie. Wir werden vielleicht auch nochmal einen Podcast für die Pneumonie unter Immunsuppression machen. Da werde ich oftmals gefragt: ‚Gibt es da denn eine Leitlinie?‘ Ich persönlich kenne keine deutsche Leitlinie dazu. Ich weiß nicht, ob du eine kennst?

Jessica Rademacher: Nein.

Mathias Pletz: Da hat sich bislang noch keine Fachgesellschaft drangewagt, sozusagen das „dicke Brett zu bohren“ und bei allen Spielarten der Immunsuppression eine gültige Leitlinie zu etablieren. Das Beste, was wir dazu empfehlen können, das werden Sie auch in den Shownotes sehen, das ist ein internationales Konsensuspapier von Julio Ramirez [4], wo bei Immunsuppression die Frage beantwortet wird, was ist eine Immunsuppression? Mit welchen Erregern muss ich rechnen, wie breit muss ich empirisch therapieren? Aber das ist, wie gesagt, von der Evidenzqualität her weit entfernt von einer Leitlinie. Es ist nur ein Konsensuspapier. Aber weil die Frage immer so oft gestellt wird, wollte ich dieses Manuskript auf jeden Fall in den Shownotes verlinkt sehen. Genau, du hattest schon gesagt, die Definition ist wichtig, und du hattest auch auf den Unterschied early und late onset hingewiesen, weil es sozusagen das Erregerspektrum definiert. Womit müssen wir rechnen bei einer nosokomialen Pneumonie?

An welche Erreger denken?

Jessica Rademacher: Ja, genau. Bei der Nosokomialen ist die Erregerverteilung ja nicht ganz so klar wie bei der ambulant Erworbenen. Also da haben wir auch gar nicht wirklich Publikationen, die sagen, das ist Platz 1, Platz 2, Platz 3, Platz 4, sondern wenn man sich die unterschiedlichen Publikationen anguckt, dann ist es doch nicht immer gleich. Wir haben zum Beispiel bei der ambulant erworbenen Pneumonie ganz klar die Pneumokokken als häufigsten Erreger. Das ist bei der nosokomialen Pneumonie nicht so. Wir haben auch mehr eine Verschiebung zu gramnegativen Erregern, was ja auch ein deutlicher Unterschied zu der ambulant erworbenen Pneumonie ist, und auch so etwas wie die Mykoplasmen kommen einfach bei der Nosokomialen nicht mehr vor. Also, wir haben verschiedenste Erreger, mit denen wir rechnen müssen, und da wird auch schon von der Leitlinie eingeteilt: Bei Patienten ohne Risikofaktoren für multiresistente Erreger oder Pseudomonas oder Patienten mit Risikofaktoren. Und wenn ich jetzt einmal starte: Was sind die für Patienten ohne Risikofaktoren? Dann haben wir Enterobacterales wie zum Beispiel Escherichia coli, Klebsiella-Spezies, Enterobacter-Spezies, dann aber auch Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, aber es können auch Pneumokokken sein. Wenn wir uns die Patienten angucken, die zusätzlich Risikofaktoren für multiresistente Erreger haben – da gehen wir sicherlich später auch nochmal drauf ein, was die sein werden, weil das ja auch in der Therapiewahl ganz entscheidend ist – dann haben wir auch Enterobacterales, aber eben da dann mit speziellen Resistenzmechanismen. Wir haben da zum Beispiel vermehrt ESBL-Bildner, wir haben häufiger Pseudomonas und dann, was seltener auch sein kann, dann haben wir eben nicht Staph. aureus, sondern zum Beispiel einen MRSA oder auch einen Acinetobacter baumannii. Stenotrophomonas maltophilia ist eher seltener, aber muss eben auch mit bedacht werden.

Mathias Pletz: Genau, und beim Stenotrophomonas hatten wir auch schon in die letzte Leitlinie reingeschrieben, hier muss man die Relevanz immer prüfen, weil der so viele intrinsische Resistenzen mit sich bringt, dass er manchmal einfach übrig bleibt, aber eigentlich nur ein Kolonisant ist. Also, es ist unklar, woran man es dann letzten Endes festmacht. Vielleicht Monokultur, kein anderer Erreger, hohe Bakterienlast, dann ist es wahrscheinlich eher ursächlich. Aber man muss hier nicht automatisch behandeln, sondern immer wieder hinterfragen, ob das ein relevanter Erreger ist. Und du hattest auch gesagt, die zwei Gruppen: Patienten mit Risikofaktoren für multiresistente Erreger und Pseudomonas und Patienten ohne Risikofaktoren für multiresistente Erreger bzw. Pseudomonas. Das finde ich, ist ganz wichtig, dass wir das jetzt erweitert hatten von den Gruppen, weil es da in der Vergangenheit immer wieder, ja, Missverständnisse gab. Der Begriff multiresistente Erreger wird mittlerweile vor allen Dingen aus krankenhaushygienischer Sicht gesehen und viele haben nicht verstanden, warum ein Wildtyp-Pseudomonas in diese Gruppe fällt. Aber da muss man ganz klar sagen, wir haben hier keine krankenhaushygienische Leitlinie, sondern wir haben eine klinische Therapie-Leitlinie und der Pseudomonas – auch wenn er ein Wildtyp ist – der hat schon so viele intrinsische Resistenzen, dass man den einfach immer in die Gruppe der multiresistenten Erreger mit einsortiert aus therapeutischer Sicht. Das ist also keine krankenhaushygienische Definition. Das ist nochmal ganz wichtig. Du hattest auch gesagt, dass die atypischen Erreger keine Rolle spielen, also Chlamydien, Mykoplasmen. Da sind wir ganz stolz: Wir haben es tatsächlich in Jena einmal untersucht, Stefan Hagel, der auch schon Gast hier im Podcast war. Wir hatten bei über 1.000 Proben, die von Patienten mit nosokomialer Pneumonie stammten, geguckt, finden wir hier Mykoplasmen oder Chlamydien? Und da war, glaube ich, keine einzige Chlamydien-Pneumonie dabei und einmal Mykoplasmen, wobei man hier auch nicht richtig sicher war, ob das Ganze relevant ist oder nicht. Also, die Studie stellen wir auch nochmal in die Shownotes [5]. Zu den Risikofaktoren hattest du schon gesprochen. Welche Risikofaktoren prädestinieren denn den Patienten überhaupt dazu, eine nosokomiale Pneumonie zu entwickeln?

Patienten mit und ohne Risikofaktoren

Jessica Rademacher: Genau. Das sind eher die schwerer kranken Patienten, also jemand, der ohnehin schon viele Vorerkrankungen hat, der prädestiniert dafür, eine nosokomiale Pneumonie noch draufzusetzen. Ein Drittel aller nosokomialen Pneumonien sind Beatmungs­pneumonien, eigentlich Ventilator-assoziert, beziehungsweise aufgrund der Beatmung bekommen die Patienten eine Pneumonie, weshalb das natürlich auch ein großer Risikofaktor ist. Ansonsten sind es eher ältere Patienten. Also man sagt so vom Alter her über 70 Jahre, Patienten, die gerade einen chirurgischen Eingriff hatten, aber auch nicht zu vergessen, Patienten, die therapeutisch unter Protonenpumpenblocker sind. Die haben auch ein erhöhtes Risiko, eine nosokomiale Pneumonie zu entwickeln, weil man sich ja vorstellen kann, wenn ich die Magensäure neutralisiere, dann habe ich einfach ein höheres Risiko. Und hier ist ja eigentlich schon der erste Punkt, wo wir wirklich immer kritisch hinterfragen müssen: Braucht der Patient denn eigentlich den PPI, oder kann ich den nicht auch absetzen? Weil er nicht nur Gutes macht, sondern er macht eben auch Schlechtes.

Mathias Pletz: Ja, das stimmt, ganz wichtig, nicht nur für Clostridium difficile – darüber hatten wir auch schon gesprochen – erhöhen die PPIs das Risiko, sondern auch für nosokomiale Pneumonien. Vor allen Dingen die Gramnegativen, die Enterobakterien, die dann quasi retrograd den Nasopharynx kolonisieren und dann bei der Aspiration oder Mikroaspiration beim intubierten Patienten am Cuff vorbei die Pneumonie hervorrufen können. Wenn wir vor einem Patienten stehen, also wir haben ihn auf der Intensivstation, wir haben ihn auf der Normalstationen: Bei welchen klinischen Zeichen muss man hellhörig werden? Wann muss man an eine nosokomiale Pneumonie denken?

Klinische Zeichen und „Arbeitsdiagnose nosokomiale Pneumonie“

Jessica Rademacher: Genau, das finde ich eine ganz wichtige Frage, und da ist auch schon ein wichtiger Hinweis. Wir haben in der Leitliniengruppe mehr und mehr „Arbeitsdiagnose nosokomiale Pneumonie“ gesagt, und das ist, glaube ich, extremst wichtig! Es gibt Patienten, jetzt zum Beispiel hatte ich einen gesehen – den nehme ich immer so gerne für die Vorlesung, für die Studenten – der hatte einen Eingriff in der HNO, ist gut verlaufen, nach 3 Tagen dann Luftnot, Sauerstoffpflichtigkeit, Rasselgeräusch, Infiltrat im Röntgen. Das ist natürlich relativ eindeutig. Er hatte dann auch am Ende vermehrt Husten und Auswurf. In der HNO klappt dann ja auch die Sputum-Diagnostik, weil sie es kennen, das klappt ja nicht auf allen Stationen, und da war ein Pseudomonas drin. Das ist sicherlich relativ eindeutig. Aber das ist ja bei Weitem nicht immer so. Das kennen wir aus dem klinischen Alltag, dass wir den Patienten sehen, wir wissen nicht, ist es jetzt vielleicht auch eine kardiale Dekompensation, die ihn schlecht macht? Das CRP ist halt so mittelgradig hoch, es gibt keinen wirklichen Marker, wo wir sagen können, hier ist ein eindeutiges Infiltrat, hier sind auf jeden Fall erhöhte Entzündungswerte, klinisch passt es. Also, wir müssen uns halt diesen Patienten angucken, schauen, hat er sich verschlechtert, wie hat er sich verschlechtert, und dann eben die unterschiedlichen Befunde zusammenbringen. Da ist zum einen natürlich die Klinik, also hat der Patient Fieber, hat er sich verschlechtert im Sinne von braucht der Sauerstoff, gibt er Luftnot an? Als Zweites die Laborparameter: Sie können nicht die Diagnose stellen, sondern sie sind einfach ein Teil des Puzzles, das sicherlich auch mithelfen kann, und dann haben wir natürlich schon die Bildgebung. Also da bleibt es auch dabei, dass das Röntgenbild der Goldstandard ist, obwohl natürlich viele zurecht infrage stellen: Wie gut ist es wirklich, wie viel übersehen wir? Aber trotzdem rechtfertigt es immer noch nicht, bei jedem Verdacht auf eine nosokomiale Pneumonie ein CT zu machen, sondern da bleibt es erst einmal beim Röntgen. Was hier ganz wichtig ist: Wir dürfen nicht vergessen, Zweidrittel der Pneumonien sind gar nicht Ventilator-assoziierte Pneumonien, sondern auf der Normalstation, und dann sehe ich oft Röntgenbilder in einer Ebene, obwohl die Patienten sitzen oder gar stehen können, und damit vergibt man sich schon mal das Erste! Also, wir brauchen ein Röntgenbild stehend in zwei Ebenen. Wenn das nicht geht, dann ist immer noch Sitzen besser als diese Bettaufnahme, wo wir einfach überhaupt gar nichts sehen. Also, die Bildgebung spielt schon eine Rolle, auch wenn sie uns natürlich nicht ganz so gut weiterhilft wie bei der ambulant erworbenen Pneumonie, weil wir viel mehr Differenzialdiagnosen haben. Dann natürlich muss ich den Patienten auch weiter nach der Symptomatik untersuchen: Hat er Husten und Auswurf, sodass ich dann diesen Auswurf untersuchen kann, um zu schauen, ist da ein Pneumonie-typischer Erreger drin?

Mathias Pletz: Sehr schön! Du hattest nochmal wirklich bewusst darauf hingewiesen: Es gibt quasi nicht den Goldstandard für die Pneumonie-Diagnose. Das hatten wir auch bei der ambulant erworbenen Pneumonie schon festgestellt. Biomarker sind ja etwas, worauf in deutschen Kliniken sehr gern geschaut wird, und alle kennen das Procalcitonin. Da gibt’s viele Studien dazu, und da haben wir in der Leitliniengruppe ja auch, ja, schon sehr intensiv darüber diskutiert, welchen Stellenwert es hat. Vielleicht kannst du nochmal zusammenfassen: Kann man die Antibiotikagabe vom PCT abhängig machen?

PCT und CRP bei der Therapieentscheidung

Jessica Rademacher: Genau also, eigentlich hilft uns weder CRP noch PCT beim Start einer Antibiotika-Therapie, in beide Richtungen: Ein hohes PCT oder ein hohes CRP bestätigt keine Pneumonie, und ein niedriges schließt es auch nicht aus. Deshalb also in der ganzen Initial-Therapie – also, wie starte ich – hilft es uns eigentlich nicht weiter. Es ist natürlich schon so, ich sage immer: Ein Puzzle setzt sich aus verschiedenen Teilen zusammen, und da ist es sicherlich ein Puzzleteil, das uns helfen kann. Aber es ist nicht das Alleinige. Man bekommt ja häufiger im Konsildienst oder so einen Anruf: ‚Ich habe ein CRP von 200. Was fange ich für eine Antibiotika-Therapie an?‘ Das funktioniert ja bei überhaupt keiner Infektion, sondern wir müssen tatsächlich eigentlich ganz „old school“ zurück zum Patienten gehen und schauen, was hat er eigentlich? Bei der Pneumonie natürlich auch nochmal ganz wichtig: Was hat er für eine Sättigung, oder man macht auch eine kapilläre BGA, um das einzuschätzen. Also, das sind alles Dinge, die erst mal deutlich wichtiger sind in der Frage, hat der Patient eine Pneumonie und muss ich eine Antibiotika-Therapie starten.

Mathias Pletz: Das stimmt. Also mit dem PCT, muss ich gestehen, war ich vor Jahren auch euphorischer, weil man glaubte, man hat wirklich einen sehr spezifischen Wert. Aber auf der einen Seite gibt es hohe Werte, die keine Relevanz haben. Deswegen steht ja sogar „choosing wisely“ explizit drin, dass – wie du gerade gesagt hattest – erhöhte Inflammationsparameter, und das PCT ist auch Inflammationsparameter, eine Antibiotika-Therapie allein nicht rechtfertigen. Und auf der anderen Seite – das war zwar jetzt nicht Pneumonie, aber das hat mich auch etwas enttäuscht, muss ich sagen – war das eine Studie zu akuten Exazerbationen, wo man am PCT auf der Intensivstation festgemacht hat, gebe ich dem Patienten Antibiotika oder nicht? Und dann war die PCT-gesteuerte Therapie sogar mit einer leicht erhöhten Sterblichkeit assoziiert [6]. Also, wie du gesagt hast, fürs Anfangen einer Antibiotika-Therapie – ja/nein – taugt es bei der nosokomialen Pneumonie nicht. Aber wir haben es trotzdem in der Leitlinie stehen. Welchen Stellenwert hat das PCT noch?

Jessica Rademacher: Ja, dass man halt schon initial ein PCT oder CRP machen sollte, vor allem, dass man einen Startwert hat, weil es für den weiteren Verlauf schon helfen kann: Gehe ich in die richtige Richtung? Und es gibt auch einige Studien, insbesondere für das PCT, die zeigen, dass ich die Therapiedauer daran steuern kann [7-12], wobei wir auch hier ja sehr viel diskutiert haben. Wie sehr kann ich das PCT benutzen, um die Therapiedauer zu steuern? Wir haben für die Leitlinie eine sozusagen sehr professionelle Evidenzbewertung gemacht durch eine Methodologin, und wenn man sich alle Studien angeschaut hat, dann hätten die schon gesagt: Ja, das PCT hilft signifikant Antibiotika-Therapietage einzusparen. Wenn man dann aber geschaut hat, auf welche Tage komme ich, also wie tief, wie kurz kann ich gehen, dann ist es nicht kürzer geworden als die eigentliche empfohlene Dauer. Also kann man zusammenfassen: Wenn man es sich traut, die Therapiedauer von sich aus anhand klinischer Befunde kurz zu halten – also ich sage, der Patient ist an Tag 3 besser, dann höre ich bei einer nosokomialen Pneumonie auch an Tag 7 auf – dann brauche ich gar nicht zusätzlich das PCT. Wenn ich aber weiß, ich bin in der Klinik, und wir sind sehr vorsichtig und sehr ängstlich, dann kann es mir natürlich helfen, wenn das PCT um mehr als 80 % zurückgeht oder wieder auf Normwerten ankommt. Dann kann ich mit der Therapie aufhören. Dann kann es eben helfen, Antibiotikatage einzusparen. Deshalb am Anfang einmal einen Entzündungswert mitmachen, und dabei wird es einem freigestellt, ist es der eine oder der andere, das macht sicherlich schon Sinn.

Erregerdiagnostik: Blutkulturen und Material des Respirationstraktes

Mathias Pletz: Und damit sind wir schon bei der Diagnostik angelangt, also über die Biomarker haben wir jetzt gesprochen. Welche Erregerdiagnostik schlägt denn die Leitlinie vor?

Jessica Rademacher: Genau, also erst einmal ist, glaube ich, schon mal wichtig, dass wir eine Erregerdiagnostik machen sollten. Da ist das Einfachste die Blutkulturen. Es klingt immer so einfach, aber viele denken bei einer Pneumonie: ‚Warum brauche ich denn Blutkulturen?‘ Ja, wenn man sich vielleicht fragt, wie viele sind überhaupt positiv, dann sind wir da eher im einstelligen Bereich. Nichtsdestotrotz, gerade bei schweren Infektionen, und da gehört die Pneumonie dazu, sollten unbedingt Blutkulturen erfolgen, und hier sind wir so bei 2–3 Pärchen. Des Weiteren möchte ich natürlich auch an das Material des Respirationstraktes herankommen. Da ist zum einen das Sputum, und ich finde, das wird absolut unterschätzt. Häufig wird gesagt: „Naja, die haben ja kein Sputum.“ Aber jetzt mal ganz ehrlich: Bei der Pneumonie haben die meisten schon Auswurf. Man muss sie halt danach fragen, und man muss eben auch das Röhrchen hinstellen. Und dann macht diese gesamte Diagnostik auch viel mehr Sinn, wenn ich das mache, bevor ich die Antibiotika-Therapie angefangen habe, was auch natürlich nicht immer optimal funktioniert. Wenn ich aber einen Patienten habe, der beatmet ist, dann kann ich da ja kein Sputum untersuchen. Dann stellt sich die Frage nach Trachealsekret oder ob ich den Patienten bronchoskopieren sollte. Auch hiermit haben wir uns intensiv beschäftigt, was besser ist. Wir sind dann zu dem Entschluss gekommen, dass es darauf ankommt, was man für eine Logistik hat und ob ich noch zusätzliche Fragestellungen habe. Also ganz grundsätzlich kann man sagen, dass das tiefe Trachealsekret der bronchoalveolären Lavage oder auch das Sekret, das ich quasi über die Bronchoskopie bekomme, nicht unterlegen ist. Also, ich kann prinzipiell beide Methoden wählen. Wenn ich mich dafür entscheide zu bronchoskopieren, dann sollte halt das Umfeld dazu passen. Also, ich sollte es dann auch weiterverschicken können und es sollte weiter untersucht werden. Und es gibt spezielle Fragestellungen. Ich weiß nicht, ob ich damit jetzt vielleicht schon zu weit gehe, aber wenn ich zum Beispiel an Pilze denke, also zum Beispiel an Aspergillus, und ich möchte einen Antigentest, also zum Beispiel ein Galactomannan aus der BAL machen, dann wäre das ein Grund zu sagen, hier ist es besser zu bronchoskopieren, als nur Trachealsekret zu nehmen. Also wichtig ist, glaube ich, dass ich Material aus den Atemwegen bekomme und welches ich nehme, das kommt ein bisschen auf das Umfeld an.

Mathias Pletz: Das Material aus den Atemwegen hat ja das gleiche Problem, wie wir es schon beim Urin kennen. Es ist ja kein steriles Material wie die Blutkultur. Das heißt, wir müssen hier zwischen Kolonisation und Infektion unterscheiden, und da gibt es immer Grenzwerte. Je tiefer man ins Bronchialsystem vordringt sozusagen, desto niedriger wird die Schwelle. Aber zum einen hängt es natürlich damit zusammen, wie genau der Mikrobiologe es berichten kann, und dann muss man immer davor warnen, dass man diese Schwellen für eine Ja/nein-Entscheidung heranzieht, sondern, wie du es so schön gesagt hattest, als Teil des Puzzles, wenn man den Erreger beurteilt, den man nachgewiesen hat. Du hattest auch schon die Pilze angesprochen. Pilze sind ja eigentlich kein typischer Erreger der nosokomialen Pneumonie. Sie fallen ja eher bei der sogenannten Pneumonie-Triade – ambulant, nosokomial, Immunsuppression – in die Gruppe Immunsuppression. Aber tatsächlich ist ja die Grenze manchmal schwimmend. Das weiß jeder Intensivmediziner. Auch ein Patient, der nicht klassisch organtransplantiert ist oder eine Tumortherapie hat, der kann trotzdem auch mal opportunistische Erreger, die die Pilze ja nun mal sind, haben. Was sind Risikofaktoren? Wann muss ich an die Pilze denken?

Wann können Pilze eine Rolle spielen?

Jessica Rademacher: Das war uns auch in der Leitlinie extremst wichtig zu betonen, dass man eben nicht nur bei ganz klarer Immunsuppression wie Organtransplantation oder HIV an Pilze denken muss, sondern dass es eben auch viele andere Risikofaktoren gibt, wo ich daran denken muss, hier kann auch ein Aspergillus zu der Pneumonie geführt haben. Und da sind zum einen zwei Sachen, die in den letzten Jahren etwas bekannter geworden sind, und das sind diese Virus-assoziierten Pneumonien. Ich muss sagen, wir haben es tatsächlich auch schon bei der Schweinegrippe gesehen. Ich weiß noch, damals haben wir einige Patienten, die schwer an der Schweinegrippe erkrankt waren, letztendlich an einer invasiven Aspergillus-Infektion verloren. Das Ganze kennen wir auch von der Influenza, also die Influenza-assoziierte Aspergillus-Infektion, und genau das Gleiche auch für COVID. In diesen Zeiten, also bei einer schweren viralen Pneumonie haben wir gesehen, dass sich da auch gerne mal Aspergillus draufsetzen kann. Ansonsten gibt es auch noch Patienten, die zum Beispiel eine schwere Leber­einschränkung haben, die auch häufiger mal invasive Aspergillus-Erkrankungen haben können. Malnutrition ist auch ein Grund dafür, dass man auch genauer nachgucken müsste und natürlich eine hohe Steroidtherapie. Das sind Patienten, die vielleicht vorher keine Steroide hatten und so nicht klassisch in den Bereich der Immunsuppression fallen, die aber dann im Intensivaufenthalt eine Steroidtherapie – auch relativ hochdosiert, aus welchen Gründen auch immer – bekommen und dementsprechend auch eine invasive Aspergillus-Infektion bekommen können.

Mathias Pletz: Das Problem bei den Pilzen ist ja, dass die Diagnostik weiterhin nicht richtig zufriedenstellend ist. Das muss man mal so als Kliniker sagen. Pilze wachsen natürlich langsamer als Bakterien. Wenn sie wachsen, wachsen sie recht spät, und selbst wenn der Patient schon kritisch krank ist, findet man manchmal den Pilz nicht, obwohl, wenn man sagt, vom CT-Befund her, wenn es ein klassisch Immunsupprimierter ist, Antibiotika sprechen nicht an: Das muss ein Pilz sein. In diese Lücke versuchen ja diese ganzen Seromarker zu stoßen wie das Galactomannan, das du gerade genannt hattest. Wir hatten in der Leitlinie 2012 das erste Mal das Galactomannan mit aufgenommen bei bestimmten Patienten, die du gerade geschildert hattest, dass man daran denken soll. Aber ich musste auch die Erfahrung machen –wir haben es in Vorträgen propagiert, es wurde auf verschiedenen Stationen dann auch standardmäßig bestimmt, also bei jedem Patienten, weil man meinte, jedem Patienten auch etwas Gutes zu tun. Dann kamen oft beim Galactomannan Werte von 0,8 / 0,9, und dann hatte der Patient, der auf der Straße reanimiert wurde und keinerlei Risikofaktoren hatte, sozusagen zwei Tage nach Krankenhausaufnahme dann auch Voriconazol laufen. Also das hatten wir auch in der Leitliniengruppe diskutiert, und deswegen ist es noch mal ganz wichtig, wenn du unseren Zuhörerinnen und Zuhörern erklärst, an welche Cut-offs man denken muss und wann eben dieses Galactomannan oder auch die anderen serologischen Pilzmarker falsch-positiv sein könnten. Das kommt häufig vor.

Jessica Rademacher: Ja, genau. Das ist, finde ich auch, eine ganz wichtige Frage. Also zum einen muss man natürlich jetzt nicht bei jedem ein Galactomannan machen, sondern wir müssen uns fragen, bringt dieser Patient die Wirtsfaktoren mit? Die hatte ich eben so ein bisschen schon als Risikofaktoren genannt. Mir ist gerade nochmal etwas ganz Wichtiges eingefallen: Das sind die Lungenerkrankungen, ich als Pneumologin vergess die… Zum Beispiel auch Patienten mit einer COPD oder Bronchiektasen. Auch die haben ein höheres Risiko. Das Zweite sind radiologische und klinische Kriterien. Also, wenn ich jetzt eine Bildgebung habe und da habe ich Hinweise darauf, dass es eine Pilzerkrankung sein könnte – also eine Kaverne wäre jetzt ganz typisch, aber auch dichte Läsionen vielleicht auch mit Halo-Zeichen – die würden mich alle darauf hinweisen. Es kann natürlich auch sein, ich bronchoskopiere den Patienten und sehe makroskopisch etwas, das wie in Pilz aussieht. Also da muss ich natürlich auch eine weitere Diagnostik machen. Ich muss es nicht bei jedem machen, sondern da, wo eben diese Zeichen – also einmal die Wirtsfaktoren, aber auch die radiologischen Kriterien – passen. Dann fallen schon mal einige weg, wo man vielleicht ein falsch-positives Galactomannan hat, weil man es vielleicht einfach so gemacht hat, weil man irgendwie eine ganze Bandbreite an Diagnostik macht und gar nicht gezielt vorgeht. Dann ist es ganz, ganz wichtig, dass bei der pulmonalen Aspergillose das Galactomannan nicht im Serum gemacht wird, sondern in der BAL. Auch da gibt es immer viele Verwirrungen. Wir haben uns jetzt auch explizit, auch wenn Tests aus dem Labor etwas anderes sagen, auf einen Wert, auf einen Cut-off von 1,0 geeinigt und nicht 0,5, wie er ja häufig ausgegeben wird. Also 1,0 in der bronchoälveolären Lavage als Cut-off in Kombination – eigentlich kann man auch hier schon wieder von so einem Puzzle sprechen – mit den Wirtsfaktoren und radiologischen Zeichen. Wenn ich das alles habe, wenn ich die Wirtsfaktoren erfüllt habe, und wenn ich dann eben auch dieses erhöhte Galactomannan habe, das ich ja nicht einfach so gemacht habe, sondern weil ich mir etwas dabei gedacht habe, hier könnte eine Aspergillus-Infektion vorliegen, dann kann man natürlich schon über eine Therapie mit einem Azol nachdenken. Aber, was ich natürlich auch ansprechen möchte, sind diese falsch-positiven Befunde, die beim Galactomannan vorkommen. Das ist zum einen bei einer Aspiration, wenn der Patient zum Beispiel reanimiert wurde, aspiriert hat, aber es kann eben auch interagieren mit einigen Medikamenten, vor allem auch Antibiotika. Da zum Beispiel auch mit Piperacillin/Tazobactam. Dann habe ich einen falsch-positiven Wert und fange da vielleicht zu häufig eine Azol-Therapie an. Es ist generell so bei der invasiven Aspergillus-Infektion: Wahrscheinlich wird ein Teil übertherapiert, aber ich glaube, der größere Teil wird leider untertherapiert. Häufig finden wir die Pilzinfektion erst post mortem. Der Goldstandard – also wir müssen ja eigentlich eine Biopsie machen – das geht ja gar nicht. Das kann man gar nicht durchführen, es würde vom Nutzen – Kosten kann man nicht sagen – sondern die Nebenwirkungen werden ja deutlich zu hoch. Deshalb sollten wir es auch nicht tun. Aber das macht es eben nicht leicht, um die Diagnose zu sichern, wenn wir diese gesicherte Form nicht nachweisen können.

Mathias Pletz: Ja, wir haben das jetzt bei uns in Jena so gelöst – wir haben auch sehr hilfsbereite Mikrobiologen, also mal ein Lob an die Kolleginnen und Kollegen – wir machen jetzt einen Stufentests. Also bei einem positiven Galactomannan gibt es dann auch eine PCR als Bestätigungstest, aber die ist eben leider nicht überall verfügbar.

Candida und Enterokokken in der BAL ignorieren

Mathias Pletz: Vielleicht zu den Pilzen noch ein Wort. Ich glaube, die meisten, die uns zuhören, wissen es schon. Du hattest immer gesagt, die „Schimmelpilze“. Vielleicht kannst du noch kurz etwas dazu sagen. Candida findet man ja doch oft in der BAL. Wie muss man mit diesem Befund umgehen?

Jessica Rademacher: Genau. Ganz kurz: Die brauchen wir nicht zu behandeln. Den Candida, den ignorieren wir. Viele sagen dann: ‚Aber es gibt doch eine Candida-Pneumonie!‘ Was es geben kann, ist eine Blutstrominfektion mit Candida, also eine Candidämie und dann septische Embolien in der Lunge. Das sieht aber dann nicht aus wie ein klassisches Infiltrat und hat mit der nosokomialen Pneumonie auch nichts zu tun.

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Mathias Pletz: Weil wir gerade bei den Erregern sind, die man aus der BAL ignorieren kann: Dann gibt es auch noch die Enterokokken. Darüber wird auch immer viel diskutiert. Aber es spielt keine Rolle, ob es ein Enterococcus faecalis, ein Enterococcus faecium oder ein VRE ist. Enterokokken – so steht es in unserer Leitlinie, so steht es sogar in der Leitlinie der Hämatoonkologen zur Pneumonie der Neutropenie [13] also der maximal Immunsupprimierten, wenn man so möchte – Enterokokken in der BAL wären keine pulmonalen Infiltrate. Also Enterokokken, Candida in Blutkulturen immer behandeln, Enterokokken und Candida im nicht-invasiven Material, also dazu gehört auch das respiratorische Material, da haben sie keine Relevanz und gelten als Kolonisanten.

Pneumonien durch Viren

Mathias Pletz: Wir hatten jetzt lange über Pilze gesprochen. Etwas, das in den letzten Jahren immer klarer wurde, auch im Rahmen der Pandemie, ist, dass natürlich auch Viren eine nosokomial Pneumonie hervorrufen können. Da muss man ganz selbstkritisch sagen, es stand lange Zeit gar nicht in den Leitlinien drin, obwohl jeder wusste, es gibt im Winter Influenza-Ausbrüche, nosokomiale Ausbrüche auf Stationen, aber die Influenza hat es bis 2017 nicht in die Leitlinie zu nosokomialen Pneumonien geschafft. Was haben wir jetzt in unserer neuen Leitlinie zu den respiratorischen Virusinfektionen stehen – zur Diagnostik zum Beispiel?

Jessica Rademacher: Ja, genau. Wir haben uns fest vorgenommen, dass wir die Viren etwas mehr mit aufnehmen. Wobei – wenn ich es jetzt retrospektiv betrachte – wir haben ja gesagt, wir nehmen Viren und Pilze etwas mehr mit auf. Dann sind wir tatsächlich mehr auf die Pilze eingegangen. Bei Viren haben wir uns immer noch etwas bedeckt gehalten. Das ist zum einen, weil wir gesagt haben, für COVID gibt es eine eigene Leitlinie, die auch dauerhaft geupdatet wird. Deshalb haben wir auf die nur verwiesen, und sind etwas mehr noch auf Influenza und auch auf RSV eingegangen. Eigentlich mit zwei Dingen: Wir haben gesagt, jeder muss darauf getestet werden, allerdings erst einmal nur auf SARS-CoV-2 und Influenza, weil schon die Mehrheit gesagt hatte, dass RSV bei der nosokomialen Pneumonie im Gegensatz zur ambulant erworbenen Pneumonie wahrscheinlich doch nicht die größte Rolle spielen wird. Aber das werden wahrscheinlich Daten in den nächsten Jahren zeigen, wie es vielleicht auch für die nosokomiale Pneumonie eine Rolle spielt. Wir haben auch ein bisschen zu der Therapie gesagt, genau.

Mathias Pletz: Ja, also, das ist nochmal wichtig. Daran denken: Influenza und SARS-CoV-2 und mit etwas Abstrichen auch RSV sind nicht nur Erreger der ambulant erworbenen, sondern auch Erreger der nosokomialen Pneumonie. SARS-CoV-2 und Influenza können wir behandeln, RSV können wir noch nicht so richtig gut behandeln. Da gibt es noch keine wirklich zugelassenen Medikationen. Es wird immer über das Ribavirin diskutiert. Da gibt es eine Empfehlung der Hämatoonkologen, eine Off-label-Empfehlung, muss man sagen [14]. Es gibt dazu auch keine RCTs, eigentlich nur Beobachtungsstudien [15-16], kann man aber machen, wenn man mit dem Rücken zur Wand steht. Aber alle drei Viren haben natürlich auch krankenhaus­hygienische Implikationen, und das möchte ich schon wissen, wenn ich Patienten mit Pneumonie auf meiner Station habe, ob ich diese Patienten isolieren muss und ob sich hier vielleicht ein Ausbruch anbahnt. Insofern ist es schon wichtig, dass wir hier mit PCR nachsehen, ob diese Erreger vorliegen. Vielleicht noch ein Letztes zum Block „Diagnostik“. In der alten Leitlinie stand immer noch das Legionellen-Antigen im Urin für die nosokomiale Pneumonie. Das haben wir diesmal ja nicht aufgeführt.

Jessica Rademacher: Genau, weil halt auch durch eure Publikationen gezeigt wurde, dass diese Art von Erreger tatsächlich keine Rolle bei der nosokomialen Pneumonie spielen [5]. Was wir natürlich schon bedenken müssen, wenn ich manchmal auch bei uns in der Klinik diese alten Rohre sehe: Wenn natürlich irgendwo ein lokaler Legionellen-Ausbruch ist, muss ich natürlich mit dran denken, das schon. Aber es ist nicht so, dass man die Legionellen so wie Staph. aureus in der Klinik akquiriert. Bei einem Ausbruch natürlich.

Mathias Pletz: Genau. 2017 hatten wir es mit aufgenommen, weil es da auch viele Publikationen aus Südeuropa gab, die sehr viel mehr Legionellen haben als wir. Aber in Deutschland werden ja auch die alten Rohre sehr genau überwacht. Also, ich glaube, die Kolleginnen und Kollegen, die Krankhaushygiene mit machen, können ein Lied davon singen. Da werden dann immer wieder Filter eingebaut, und deswegen ist es in Deutschland eigentlich eine Rarität. Wobei – Rarität bedeutet nicht, dass es nicht vorkommt, aber es ist definitiv nicht die Regel.

Empirische Therapie

Mathias Pletz: Ja, damit haben wir erst einmal die Diagnostik, glaube ich, erschöpfend behandelt und kommen jetzt zur empirischen Therapie. Da hat sich ja einiges geändert im Vergleich zur letzten Leitlinie. Vielleicht kannst du mal das Vorgehen mit den beiden Gruppen, die wir eingangs schon definiert haben, also Gruppe mit Risikofaktoren für Multiresistente und Pseudomonas und Gruppe ohne Risikofaktoren für Multiresistente und Pseudomonas, diese gruppenspezifische Herangehensweise, unseren Zuhörerinnen und Zuhören kurz erklären.

Jessica Rademacher: Genau. Dann würde ich mit der harmlosesten Gruppe starten, und das sind die Patienten, die kein erhöhtes Risiko für multiresistente Erreger haben, und dann würde man immer noch unterscheiden, haben die Patienten einen septischen Schock oder haben sie keinen septischen Schock, also sozusagen als Marker der Krankheitsschwere. Die Patienten, die weder das eine noch das andere haben, da würde man ein Aminopenicillin mit β-Laktamase-Inhibitor geben, also ganz klassisch Ampicillin/Sulbactam, 3–4x, 3 g intravenös. Man könnte aber auch Drittgenerations-Cephalosporine oder auch Fluorchinolon geben. Also relativ – was man manchmal im Vergleich zu anderen sieht – relativ schmal, wobei einem immer bewusst sein muss, auch das sind Breitspektrum-Antibiotika! Auch wenn wir mittlerweile so breit geworden sind, dass manchmal bei uns schon ein Chirurg sagt: ‚Also, mit so einer „Pipi-Therapie“ operiere ich nicht.‘ Nein! Das ist auch eine gute und wichtige und breite Therapie. Jetzt im Vergleich zu den Patienten, die ein erhöhtes Risiko für multiresistente Erreger haben, aber auch nicht schwerkrank sind, dann würde man ein Pseudomonas-wirksames β-Laktam dazugeben, und das wäre das Piperacillin/Tazobactam. Hier würde man aber gleich die Dosierung auf eine erhöhte Dosierung setzen, nämlich mit 4x 4,5 empirisch starten. Denn, wenn ich sage, er hat ein erhöhtes Risiko für multiresistente Erreger inklusive Pseudomonas, dann sollte ich auch gleich die Pseudomonas-Dosierung gehen. Als Zweites würde noch das Cefepim gehen, oder Meropenem als Carbapenem.

Mathias Pletz: Kurze Zwischenfrage: Warum nicht das Ceftazidim?

Jessica Rademacher: Das Ceftazidim war in der alten Empfehlung noch drin, aber wir haben es dann rausgenommen, weil es eben grampositiv keine gute Wirksamkeit hat, Staph. aureus aber ein häufiger Erreger der nosokomialen Pneumonie ist und wir den in der empirischen oder in der kalkulierten Therapie auf jeden Fall berücksichtigen wollen. Beim Cefepim ist es anders. Da wäre eine ausreichende Staph. aureus-Wirksamkeit vorhanden. Wenn wir uns dann die Patienten anschauen, die schwerer erkrankt sind, also Patienten mit septischem Schock, wird lange diskutiert. Das sind die Patienten, die sind so krank, dass wir uns eigentlich keine Fehler erlauben können, und daher kam immer die Antwort: ‚Wir brauchen eine Kombinations­therapie.‘ Wenn man sich die Literatur dazu einmal anschaut, dann gibt es eigentlich keine harten Fakten, um zu sagen, diese Patienten brauchen unbedingt eine Kombinationstherapie. Es gibt so ein paar Hinweise, dass bei Patienten, die auch noch zusätzlich Risikofaktoren für multiresistente Erreger haben und die dann schwer krank sind, dass dann die Kombinations­therapie besser sein könnte. Habe ich aber einen Patienten ohne weitere Risikofaktoren für multiresistente Erreger als der septische Schock, der per se schon ein Risikofaktor ist – ich würde auch nochmal gleich näher auf die Risikofaktoren eingehen – dann haben wir beschlossen, dass eine Monotherapie mit einem Carbapenem ausreichend ist. Hier war noch mal wichtig: Da muss es dann schon das Carbapenem sein, da geht Piperacillin/Tazobactam oder Cefepim mono nicht mehr. Wenn ich jetzt den Patienten habe, der zusätzlich noch Risikofaktoren für multiresistente Erreger hat, dann greift hier als einziger Fall die Kombinationstherapie, und da brauche ich eine Therapie, die Pseudomonas-wirksam ist, also Pseudomonas-wirksames β-Laktam in Kombination mit einem Fluorchinolon, einem Aminoglykosid oder Fosfomycin. Wobei man hier ganz klar sagen muss, die Evidenz dafür ist sehr, sehr schwach. Auch gerade, was Aminoglykoside betrifft. Also auch gerade, was den Kombinationspartner betrifft, gibt es eigentlich kaum Daten, sondern eher aus einzelnen Fallberichten oder auch nicht so gut gemachten Studien oder eben auch, dass man sagt: ‚Naja, ich will mir in der Situation, wo der Patient so krank ist… Wenn ich hier eine Resistenz habe und dann nur ein Antibiotikum gebe, dann könnte ich falsch liegen. Deshalb gehe ich auf Nummer sicher und starte mit zwei Antibiotika.‘ Von daher wäre das eine Situation, wo man kombiniert therapieren würde, ansonsten reicht in allen Situationen eine Monotherapie.

Mathias Pletz: Also, das finde ich, wenn ich hier kurz einhaken darf, ganz wichtig aus meiner Sicht – eigentlich eine zentrale Abbildung dieser Leitlinie, dass Sie es schneller finden: Das ist die Abbildung 1. Da haben wir lange darum gerungen. Da haben Sie dieses Flussdiagramm, was Jessica gerade vorgestellt hat. Und wenn man sich die Entwicklung der letzten Dekade ansieht, war ja vor 10, 15 Jahren sozusagen bei Sepsis immer Kombination. Dann wurde es weniger, dann sagte man, nur noch beim septischen Schock die Kombination, und wir haben es jetzt noch weiter eingeengt: Nur beim septischen Schock und Risikofaktoren für multiresistente Erreger, da ist eine Kombination indiziert. Und das Meropenem reicht, wie gesagt, eben auch beim septischen Schock, wenn der Patient die entsprechenden Risikofaktoren nicht mitbringt.

Evaluation, Deeskalierung, Fokussierung, MRE

Mathias Pletz: Wenn wir jetzt die richtige, die hoffentlich wirksame Antibiotika-Therapie begonnen haben, wann müssen wir diese validieren, und wie gehen wir dann mit Therapieversagern um? Das war auch etwas, worüber wir viel diskutiert haben.

Jessica Rademacher: Ja, genau. Ich glaube, die Evaluation ist extremst wichtig, dass man nach 3 Tagen dann auch wirklich schaut: ‚Bin ich auf dem richtigen Weg, habe ich den Erreger gefunden?‘ Und wenn sich der Patient nicht bessert, dann halt in Richtung Therapieversagen denken. Und wenn der Patient sich stabilisiert, dann in Richtung Deeskalation und Fokussierung der Therapie denken. Also, man muss in jeder Weise sozusagen nach 3 Tagen schauen, wo stehe ich eigentlich gerade? Ich möchte noch mal ganz kurz zur Therapie sagen, was wir vielleicht nicht vergessen dürfen: Dass MRSA per se in der Therapie nicht mit drin ist. Wenn ich aber einen MRSA-Verdacht habe, dann würde ich eben schon die Therapie um ein MRSA- wirksames Antibiotikum erweitern – also nicht das andere weglassen, sondern nur erweitern – und da stehen uns so ein bisschen immer noch das Vancomycin oder das Linezolid zur Verfügung oder eben auch ein Fünftgenerations-Cephalosporin.

Mathias Pletz: Vielleicht an der Stelle, Jessica, du hast gerade noch einen wichtigen Punkt angesprochen: Wie gehe ich mit dem Kolonisationsstatus bezüglich multiresistenter Erreger bei den Patienten um? Die meisten werden ja heute, wenn sie auf Intensivstation liegen, eingangs gescreent auf MRE, und dann weiß ich: MRSA, MRGN, VRE. MRSA – hattest du gerade gesagt – wenn da der Verdacht besteht oder wenn er kolonisiert ist, dann immer mit covern mit Antibiotika. Aber wie sieht es aus, wenn der Patient zum Beispiel mit 3- oder 4MRGN rektal kolonisiert ist? Wie muss ich damit umgehen, wenn ich meine kalkulierte Therapie plane?

Jessica Rademacher: Also, ich würde jetzt bei der kalkulierten Therapie nicht automatisch alles aus dem Rektalabstrich mit einstufen. Aber es wäre sozusagen ein Risikofaktor für multiresistente Erreger, wenn ich eine Kolonisation durch gramnegative MRE habe. Das muss ich schon als Risikofaktor werten. Ich muss aber nicht, wenn ich irgendetwas rektal finde, sofort diesen Erreger adressieren, sondern ich muss es im Kopf haben: Das ist ein Patient, der hat ein erhöhtes Risiko für multiresistente Erreger. Ansonsten würde ich eine Übertherapie machen, wenn ich das mache. Das Schlimmste wäre natürlich, wenn ich einen VRE finde, und dann Linezolid gebe, weil ich vergessen habe, dass Enterokokken in der Lunge ja keine Rolle spielen. Also nicht den rektalen Erreger therapieren, sondern im Kopf haben, dass es ein Patient ist – vielleicht aufgrund vieler Krankenhausaufenthalte, Antibiotika-Vortherapien oder so etwas – der eher zu resistenteren Erregern neigt, und dann eben die Therapie etwas anpassen.

Mathias Pletz: Also, wir machen es immer so – genau, wie du gesagt hast – der VRE wird ignoriert. Aber, wenn wir einen Patienten haben, der eine ESBL-Klebsielle oder auch einen 4MRGN sozusagen Pseudomonas – gibt es ja auch hin und wieder im Rektalabstrich – hat, dann würden wir den tatsächlich für die kalkulierte Therapie zumindest so lange miterfassen, bis wir die respiratorischen Sekrete zurückhaben, und dann sehen wir eben, ob wir den Erreger dort finden oder nicht. Aber zumindest für die ersten 3 Tage würden wir da dann… Ausnahme VRE, wo wir wissen, der macht keine Pneumonie, aber bei den anderen würden wir da keine Lücke lassen.

Therapieversagen? Antibiotika-Therapie ist Nervensache

Mathias Pletz: Jetzt haben wir den 3. Tag. Wir haben unseren Patienten behandelt. Der Patient wird nicht wirklich besser. Auf der Intensivstation sieht man, Oxygenierung ist weiterhin schlecht. Katecholamine, wenn er einen septischen Schock zusätzlich hat, haben sich nicht groß verändert. Die Inflammationsparameter, die fallen nicht rapide. Also, wir gehen von einem Therapieversagen aus. Einfache Frage, übrigens finde ich immer ganz amüsant, wenn man mit Studenten spricht: Wie kann man denn auf der Normalstation das Therapieversagen evaluieren? Die einfachste Antwort lautet immer: Den Patienten fragen, ob es ihm besser geht als gestern. Das wird manchmal wirklich in der Aufregung vergessen. Aber auf der Intensiv­station haben wir diese Möglichkeit ja in der Regel nicht und müssen uns dann an den physiologischen Parametern und an den Informationsparametern orientieren. Jetzt hatten wir in der Leitlinie auch eine sehr schöne Tabelle zu Therapie­versagen. Die fand ich sehr hilfreich. Die hatten wir schon 2017, aber die ist noch gelungener, noch weiterentwickelter. Vielleicht kannst du dazu nochmal kurz etwas für unsere Zuhörerinnen und Zuhörer sagen.

Jessica Rademacher: Genau, wir wollten uns noch mehr damit beschäftigen, weil der klinische Alltag das ja doch häufiger umfasst. Die Leitlinien umfassen häufig immer so die „straighte“ Therapie, und das, was wir sehen, sind ja dann eher die, die doch nicht gleich besser werden oder die vielleicht doch etwas anderes haben. Deshalb muss man sich dann fragen, wenn der Patient nicht besser wird, habe ich irgendetwas übersehen? Hat der Patient vielleicht gar keine nosokominale Pneumonie? Das ist ja die erste Abgrenzung, die wichtig ist. Wir hatten ja eingangs schon einmal über die „Arbeitsdiagnose nosokomiale Pneumonie“ gesprochen, und da muss man die vielleicht doch noch mal infrage stellen. Damit macht man sich nicht als Arzt schlecht, sondern es ist einfach wichtig zu überlegen: Vielleicht hat er doch etwas anderes. Wir würden empfehlen, dass man dann nochmal eine erneute Diagnostik macht. Hier kommt dann mehr auch das CT in Betracht. Also, initial hatten wir gesagt, gehört das Röntgenbild dazu. Im Verlauf kann man dann noch mal ein CT überlegen, um dann vielleicht auch Pilzveränderungen zu sehen, über die wir ja schon gesprochen hatten. Wenn ich das bisher noch nicht gemacht habe, dann ist natürlich auch die Überlegung, ob ich dann eine Bronchoskopie mache. In der Reihenfolge würde man natürlich erst die Bildgebung mittels CT machen und dann die Bronchoskopie mit BAL oder auch erweiterter Erregerdiagnostik. Warum erst die Bildgebung? Dass man erst die Veränderungen sieht, um dann zu sehen, wo sollte ich hinein bronchoskopieren. Woher sollte ich das Material gewinnen? Ansonsten natürlich auch schauen, könnte es sein, dass er oder sie, der Patient / die Patientin, eine ganz andere Erkrankung hat? Also, ist er vielleicht wirklich kardial dekompensiert? Hat er eine andere dekompensierte Grunderkrankung, oder hat er vielleicht etwas wie ein Pleuraempyem? Und da komme ich mit meiner Antibiotikatherapie gar nicht ran, sondern das muss eben drainiert werden. Es sind viele Hinweise: Was könnte sein? Was könnte ein Grund für ein Therapieversagen sein? Wenn ich dann aber eigentlich sicher bin, dass ich mit meiner nosokomialen Pneumonie richtig liege, dann könnte es natürlich auch sein, dass die Antibiotika-Therapie, so wie ich sie verordnet habe, nicht gewirkt hat. Es kann zum einen sein, dass der gefundene Erreger nicht mit abgebildet ist, oder es kann auch sein, dass die Dosierung nicht gut ist, also dass ich eine unzureichende Dosierung habe, dass der Patient die ganze Zeit unterdosiert ist. Das sind so Sachen, die man im Verlauf reevaluieren sollte, um zu schauen, kann ich das jetzt noch irgendwie verbessern. Was kann ich für den Patienten tun, dass es in die richtige Richtung geht? Wichtig finde ich aber hier auch nochmal: Man darf diese Reevaluation nicht zu früh machen. Wir kriegen ganz oft Anrufe, da haben wir vor einem Tag die Antibiotika-Therapie angefangen. Dann rufen sie an und sagen: ‚Er ist mit dem CRP von 40 auf 80, was soll ich tun? Doch Meropenem?‘ Und das ist natürlich falsch. Unser Mikrobiologe sagt immer: „Antibiotika-Therapie ist Nervensache.“ Genau, man muss dann auch die Nerven behalten, und das Antibiotikum muss die Chance haben zu wirken. Was ich schon angesprochen hatte beim Therapieversagen sind die Pilze, den Aspergillus, den ich auch im Kopf haben muss. Aber man muss auch Viren im Kopf haben. Es kann auch sein, dass es vielleicht eine Herpes simplex-Virusinfektion ist – auch daran muss ich denken – die sich vielleicht im Verlauf, weil der Patient vielleicht initial nicht immunsupprimiert war, es aber mittlerweile durch den langen Aufenthalt, die Steroide oder andere Risikofaktoren ist, dass er hier ein erhöhtes Risiko hat. Und das Letzte, was ich noch anführen möchte: Viele Patienten bringen ja eine Grund­erkrankung mit, und dem Patienten kann es nur besser gehen, wenn auch die Grunderkrankung gut behandelt ist. Also auch hier muss ich schauen, muss ich vielleicht irgendetwas tun, dass die Grunderkrankung besser behandelt wird? Wenn es zum Beispiel das Herz ist oder eine interstitielle Lungenerkrankung oder was der Patient auch immer mitbringt.

Mathias Pletz: Zu den von dir angesprochenen Ursachen für ein Therapieversagen vielleicht noch ein paar gezielte Nachfragen. Wir hatten in der Leitliniengruppe sehr intensiv diskutiert über die richtige Dosierung. Du hattest eingangs schon gesagt, also bei Pip/Taz zum Beispiel nicht 3x, sondern 4x 4,5, und auch wenn es vielleicht Eulen nach Athen tragen ist, weil die meisten, die uns zuhören, es wissen, dass das „I“ im Resistogramm nicht mehr für „intermediär“ steht, sondern für sensibel bei „increased exposure“. Das heißt also, man muss höher dosieren, um den Erreger zu erreichen. Da gibt es eine schöne Dosistabelle im nationale Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee, komplizierter Name, NAK abgekürzt, und wir würden den Link dazu auch die Shownotes stellen [17]. Da können Sie also nachschauen, was eine adäquat hohe Dosierung ist. Was wir immer machen, als Daumenregel bei diesen Patienten, wo eine Unterdosierung vorliegen könnte. Wir schauen uns die GFR an, und wenn die GFR über 130 ist, das heißt „augmented renal clearance“, dann werden zumindest die β-Laktame auch schneller ausgeschieden. Und da gibt es ein paar Beobachtungsstudien, die eben zeigen, dass Patienten mit so einer supranormalen GFR ein erhöhtes Risiko für Therapieversagen haben.

Und zum Herpes-Virus hatten wir auch viel diskutiert in der Leitliniengruppe. Da kann ich vielleicht eine kleine Anekdote erzählen. Jessica kennt die schon, aber Sie kennen sie noch nicht. Wir hatten auf einer Station, auf einer Intensivstation einen Kollegen, der quasi immer Herpesviren bestimmt hat in der BAL und hat das dann auch behandelt. Wir haben eigentlich eine Doktorarbeit vergeben, um zu zeigen, dass das nicht erforderlich ist, denn wir sind uns alle einig, wir haben beide in Hannover unsere Assistentenzeit gemacht: Beim Lungentransplantierten keine Frage, würde man so eine Reaktivierung natürlich sofort behandeln. Aber muss ich das bei dem Patienten, der eine Bauch-OP hatte und hinterher eine nosokomiale Pneumonie bekommen hat? Herpes in der BAL, muss ich das tatsächlich behandeln? Und dann kam tatsächlich bei der Doktorarbeit heraus – auch mit allen Limitationen, wir haben es publiziert als eine Beobachtungsstudie – dass die Sterblichkeit unter Aciclovir-Therapie tatsächlich reduziert war. Wir mochten es gar nicht glauben, haben dann eine Metaanalyse gemacht. Die haben wir auch publiziert und haben gesehen, dass in der Metaanalyse ebenfalls eine Reduktion der Sterblichkeit um etwa 30 % rauskam. Allerdings die Evidenzlage sehr schlecht mit weniger als 1.000 Patienten in allen Studien. Und jetzt machen wir eine randomisierte kontrollierte multizentrische Studie. Der PI ist Stefan Hagel, den Sie auch schon als Gast in unserer Podcastfolge gehört haben. Und wenn Sie Interesse haben, können Sie sich auch an uns wenden und sich an dieser Studie beteiligen. Und dann hoffen wir, dass wir diese Frage wirklich mal lösen. Also, man soll definitiv nicht jeden Herpesnachweis in der BAL behandeln, aber wie Jessica gerade gesagt hat, gibt es ein Therapieversagen, ich finde keinen anderen Erreger, ich habe vielleicht eine hohe Viruslast in der BAL, dann kann man darüber nachdenken, ob dieser Patient von Aciclovir profitieren würde.

Prophylaxe ist vor allem Händehygiene, Händehygiene, Händehygiene

Mathias Pletz: Ja, jetzt haben wir das Thema schon ziemlich erschöpfend behandelt. Eine wichtige Sache noch: Viele von Ihnen arbeiten sicherlich auch im Bereich Krankenhaushygiene mit. Das wird ja oftmals auch zusammengeführt. Was sind, Jessica, wichtige Maßnahmen, um überhaupt eine nosokomiale Pneumonie zu verhindern?

Jessica Rademacher: Ja, wir hatten ja neulich zusammen so einen schönen Vortrag einer Hygienikerin gehört, die wirklich dafür so sehr plädiert hat: Händehygiene, Händehygiene, Händehygiene! Es wird einem dann noch mal bewusst, wie schlecht wir darin sind. Also, es wurden auch Daten gezeigt, die sind erschreckend. Am besten sind wir, wenn wir aus einem Iso-Zimmer rausgehen. Das ist dann quasi ja unser Selbstschutz. Aber wir müssen mehr darauf achten! Und obwohl wir so gute Hygiene haben, sind wir immer noch nicht da, wo wir eigentlich gerne sein würden. Also nach jedem Patientenkontakt, also bevor ich wieder von dem Patienten zum anderen gehe, muss ich mir die Hände desinfizieren! Und ich glaube, das kann man nicht häufig genug sagen. Was, glaube ich, in der Corona-Pandemie ganz schlimm war, waren diese Handschuhe. Dass viele irgendwie Handschuhe anhatten, weil sie meinten, sie könnten so gut Hygiene betreiben, und haben diese Handschuhe aber nicht so häufig gewechselt, wie man sie dann wechseln müsste. Dementsprechend wurden über Handschuhe auch ganz viele Erreger übertragen. Wir wissen, es werden über die Hände nicht nur sensible Erreger, auch die ganz multiresistenten Erreger werden darüber übertragen. Da müssen wir sicherlich drauf aufpassen, weil so ganz viel entsteht.

Ansonsten, speziell auf der Intensivstation, müssen wir halt schauen, dass der Patient nicht immer tief sediert und die ganze Zeit über beatmet wird, sondern dass man die Sedierung auch mal etwas herunterfährt, dass der Patient mit dem wichtigsten Atemmuskel, mit dem Zwerchfell atmet. Auch da kann einer nosokomialen Pneumonie, dass sie nicht entwickelt wird, geholfen werden. Ansonsten sollte der Oberkörper nicht ganz flach gelagert werden, sondern immer mit so 30°, dass es weniger Reflux gibt, was dann vom Magen in die Lunge geht. Ja. Wir hatten schon über Protonenpumpeninhibitoren oder -blocker gesprochen, die zu häufig gegeben werden, was auch wieder für eine nosokomiale Pneumonie prädisponiert, aber eben auch auf Normalstation darauf achten, dass die Patienten nicht dauerhaft im Bett liegen, sondern dass sie halt gut mobilisiert werden. Es sind ja auch so Sachen, wie wenn nicht mehr eine i.v.-Therapie sein muss, dass man es dann auch oralisiert, weil man herausgefunden hat, dass der Patient sich dann viel, viel mehr bewegt, und das wirkt alles einer nosokomialen Pneumonie entgegen.

Inhalative Antibiotika-Therapie

Mathias Pletz: Ja, in dem Zusammenhang noch eine ganz neue Studie, über die wir uns ja auch schon mal am Rande eines Kongresses unterhalten hatten. Vielleicht kannst du noch sagen, was sagt die Leitlinie zur inhalativen Antibiotika-Therapie? Die Studie, die kürzlich erschienen ist, das war ja ein RCT, der sozusagen mit einer inhalativen Antibiotika-Therapie versucht hat, die nosokomiale oder zumindest beatmungsassoziierte Pneumonie zu verhindern. Wie schätzt du das Ganze ein? Was sagt die Leitlinie? Müssten wir sie anhand dieser neuen Studie ergänzen? Was ist deine Meinung dazu?

Jessica Rademacher: Genau. Zum Glück müssen wir die Leitlinie nicht ergänzen, weil wir ja nicht über Prävention in der Leitlinie sprechen. Da war ich dann ganz froh, und die Studie mit einem inhalativen Antibiotikum zur Prävention einer nosokomialen Pneumonie fällt dann halt quasi nicht in die Leitlinie. Das ist ganz gut. Nichtsdestotrotz eine sehr spannende Studie, die durchgeführt wurde, wo dann inhalatives Amikacin gegeben wurde, und dann im Vergleich zu einer anderen Gruppe, also der Placebo-kontrollierten Gruppe, die nicht mit einem inhalativen Antibiotikum inhaliert hat, und so die Rate an nosokomialen Pneumonien signifikant gesenkt werden. Man muss jetzt dazu sagen, die number needed to treat, die wäre sehr, sehr hoch, weshalb wir uns als Intensivstation oder als Klinik klar dagegen entschieden haben, es in die klinische Routine mit aufzunehmen. Für mich ist es trotzdem eine ganz, ganz interessante Sache, denn wir hatten ja inhalative Antibiotika in vielen Indikationen untersucht, oder sie wurden in vielen Indikationen untersucht. So richtig den Durchbruch gab es nicht. Die einzige Indikation ist die Mukoviszidose, wo man es ja am Ende auch als Suppressionstherapie macht, um eine Exazerbation zu verhindern. Ich würde persönlich schon denken, dass bei einer gewissen Patientenklientel – die dann wahrscheinlich ganz ausgesucht ist, was man aber aus der Studie nicht rausfinden konnte – so eine inhalative Antibiotika-Therapie zur Vermeidung einer Entstehung der nosokomialen Pneumonie helfen kann. Aber in dem Moment, wo wir jetzt stehen, kann man noch nicht so richtig sagen, welcher Patient davon profitiert, und von dieser französischen Studie ausgehend würde ich mich das auch noch nicht trauen zu sagen.

Mathias Pletz: Ja, dann fasse ich nochmal zusammen: Inhalative Antibiotika bei nosokomialer Pneumonie also wenig Evidenz. Es gibt zwar eine Studie, die sehr hochrangig publiziert wurde, zur Prävention, allerdings ist das auch nur eine Studie, und über Prävention hatten wir in der Leitlinie nicht explizit geschrieben. Da muss man sehen, wie man das in den nächsten Jahren bewertet. Da reicht eine Studie sicherlich auch noch nicht aus, um das zu einer Regel zu erklären. Ja, wir haben das Thema erschöpfend behandelt. Wir haben gesprochen über die Einteilung, über die Erreger, über die Diagnostik. Wir haben auch gesprochen über Viren und über Pilze, die ja nicht typisch bei nosokomialer Pneumonie sind, aber vorkommen können, und die man nicht übersehen sollte. Wir haben über die neue Einteilung der kalkulierten Therapie gesprochen, wo es eben nur noch sehr wenige Indikationen für eine initiale Kombination gibt, das heißt septischer Schock und Risikofaktoren für multiresistente Erreger oder Pseudomonas.  Wir hatten über Therapieversagen gesprochen, auch über die Herpes-Exazerbation, die hier möglicherweise mal bei einem Therapieversagen eine Rolle spielen kann, und wir hatten auch noch über Prävention gesprochen, auch wenn es, wie gesagt, in der Leitlinie kein separates Kapitel für die Prävention gibt. Am Abschluss unseres Podcasts frage ich immer unsere Gäste, was sind aus ihrer, aus deiner Sicht, die drei wichtigsten Botschaften, die du unseren Zuhörerinnen und Zuhörern gerne mitgeben würdest für den klinischen Alltag?

Die wichtigsten Botschaften

Jessica Rademacher: Ja, da wir darüber bisher so wenig gesprochen haben, möchte ich Ihnen noch Antibiotic Stewardship mitgeben. Wir hatten extra ein Kapitel Antibiotic Stewardship angelegt, bis uns aufgefallen ist: Eigentlich ist alles, was wir infektiologisch machen, Antibiotic Stewardship, einfach eine gezielte und rationale Diagnostik und Therapie. Deshalb möchte ich einmal mitgeben, bei der Diagnostik wirklich darauf zu achten, alles abzunehmen, bevor ich die Antibiotika-Therapie einleite. Natürlich soll es das bei einer schweren Infektion nicht verzögern, aber wirklich darauf achten, habe ich alles, was ich kann, an Diagnostik gemacht. Nur dann kann ich an Tag 3 auch deeskalieren und fokussieren. Und das ist das Zweite, was ich mitgeben möchte. Wenn ich weiß, welcher Erreger meine Pneumonie verursacht hat, dann kann ich ganz gezielt diesen Erreger behandeln, was immer besser ist, als wenn ich kalkuliert weitermache und nicht so richtig weiß, was der Patient hat. Und selbst wenn ich einen Patienten habe, wo ich keinen Erreger hab, kann ich auch am Tag 3, wenn er besser wird, auf eine schmalere Therapie gehen, was eben für diesen Patienten deutlich besser ist. Und das Dritte ist, auch aus Antibiotic Stewardship-Sicht, die Therapie muss nicht länger als 7 bis 8 Tage dauern, dann kann ich sie, wenn der Patient stabil ist, absetzen und erspare dem Patienten vielleicht die Akquirierung weiterer infektiologischer Erreger, einen weiteren Krankenhausaufenthalt, also, ich kann den Patienten deutlich schneller entlassen. Und vielleicht als Letztes noch: Viel sind ja multiresistente Erreger im Fokus. Wir haben ja auch hier schon darüber gesprochen. Aber insgesamt, muss man in Deutschland sagen, ist das nicht die Regel, sondern die absolute Ausnahme. Also, wir müssen nicht davon ausgehen, dass wir Carbapenem-resistente Erreger vorliegen haben. Das ist wirklich eine Ausnahme. Von daher muss man sich wirklich die Leitlinie zu Hilfe nehmen und muss nicht viel breiter und immer noch mehr therapieren, sondern sich wirklich auf eine rationale Therapie fokussieren. Ich glaube, dann können wir gerade so unseren Patientinnen und Patienten sehr, sehr viel Gutes tun.

Mathias Pletz: Das waren doch wohl gewählte Schlussworte. Also vielen Dank, liebe Jessica. Wir haben wirklich im Detail, aber auch praxisrelevant diskutiert, und gerade diese letzten Botschaften, die du nochmal platziert hast, zeigen eben, wo der Stellenwert eines Infektiologen oder einer Infektiologin in der Klinik ist. Ja, liebe Zuhörerinnen und Zuhörer, ich hoffe, es hat Ihnen gefallen. Bleiben Sie uns treu! Sie bekommen wie immer CME-Punkte, wenn Sie die Fragen beantworten. Wir hatten über viele Studien gesprochen. Auch die Leitlinie wird in den Shownotes verlinkt, und wenn Sie uns noch nicht abonniert haben, würde ich mich freuen, wenn Sie es tun, und wir freuen uns natürlich auch über Feedback. Ich wünsche Ihnen noch einen schönen Tag und viel Erfolg beim Versorgen Ihrer Patienten.

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Sprecher: Das war der infektiologische Klinik‐Podcast des consilium infectiorum. Vielen Dank, dass Sie reingehört haben. Wir hoffen, es hat Ihnen gefallen und freuen uns über Ihre Bewertung oder Feedback an klinik@infectopharm.com. Die E‐Mail‐Adresse finden Sie auch in den Shownotes. Empfehlen Sie den Podcast gerne Ihren Kollegen, denn Wissen wirkt, wenn man es teilt. Vielen Dank fürs Zuhören und bis zur nächsten Folge!

Ihr Team von InfectoPharm.